Nadal phải đối đầu với "Ngựa ô" còn Federer đụng độ tay vợt đã thành danh Del Potro (Argentina). Chính Del Potro là người đã đánh bại Federer cách đây 8 năm để vô địch US Open 2009, đó cũng là danh hiệu Grand Slam duy nhất của tay vợt Argentina trước khi chấn thương làm ảnh hưởng khá nhiều tới phong độ thi đấu của anh.
Federer đụng độ với Potro thường thắng - thua đều có mạch. Ví dụ như FedEx từng thắng đối thủ 6 rồi 7 trận liên tiếp, trong khi Potro cũng thắng lại tay vợt Thụy Sỹ 2 rồi 3 trận liền. Trước cuộc đối đầu này, Federer đang dẫn 3 trận thắng, với sự tự tin có thừa "Tàu tốc hành" đang có cơ hội nâng nó lên con số 4.
"Tàu tốc hành" gặp đôi chút trục trặc với cái lưng khi thi đấu với Kohlschreiber nhưng anh đã trở lại và giành thắng lợi đi tiếp, sau trận FedEx cũng cho biết mình hoàn toàn ổn. Ở chiều ngược lại, Potro đã phải "hao tâm tổn sức" rất nhiều khi trải qua trận đấu hay nhất giải kéo dài 5 set với Dominic Thiem.
Đối đầu với Potro chưa bao giờ là dễ nhưng chưa bao giờ FedEx chịu cảnh cửa dưới so với đối thủ và lần này cũng vậy. 8 năm kể từ trận chung kết US Open 2009, Roger Federer mới có cơ hội "đòi nợ" Juan Martin Del Potro tại tứ kết Grand Slam trên đất Mỹ. Tuy vậy, tham vọng của "tàu tốc hành" không dễ dàng trở thành hiện thực bởi tay vợt người Argentina đang đạt phong độ cao. Trên thực tế, sau 10 game giằng co quyết liệt ở set mở màn, Del Potro xuất sắc giành break và khiến Federer gác vợt với tỉ số 7-5. Sau 4 set, Del Potro đã bóp nát giấc mơ về trận bán kết "trong mơ" ở US Open của Federer và Nadal
Set 2, Federer bắt đầu lấy lại phong độ. Thậm chí, "tàu tốc hành" chỉ để Del Potro ăn đúng 3 game trước khi khép lại set đấu với thắng lợi cách biệt 6-3.
Đỉnh điểm hấp dẫn diễn ra trong set 3. Có thời điểm, Federer thi đấu lơ là, bị dẫn tới 1-4 và gỡ hòa 4-4 để kéo set đấu tới loạt tie-break cân não. Tuy nhiên, nền tảng thể lực vượt trội giúp Del Potro giành chiến thắng ở loạt "đấu súng" này với tỉ số 10-8.
Set 4 tiếp tục diễn biến theo chiều hướng không thuận lợi cho Federer. "Tàu tốc hành" mất break ngay từ game thứ 5 và dù rất nỗ lực, anh cũng không thể ngăn cản Del Potro tiến một mạch tới chiến thắng 3-1 (tỉ số các set: 7-5, 3-6, 7-6, 6-4).
Như vậy, NHM không có cơ hội chứng kiến trận bán kết "trong mơ" ở US Open bởi Del Potro đã thay thế Federer đối đầu Rafael Nadal.
