Khác với Federer, Djokovic khởi đầu US Open 2019 nhẹ nhàng. Trước đối thủ số 76 thế giới Carballes Baena, Nole chơi ung dung trong cả trận, không phải đối mặt với break-point nào và lên lưới tới 29 lần. Rõ ràng gặp Djokovic là điều không may với bất kì đối thủ nào lúc này. Ở vòng 2, Djokovic sẽ chạm trán Juan Ignacio Londero, người loại Sam Querrey sau 4 set. Cả hai chưa từng gặp nhau trong quá khứ. Dù Londero đang thể hiện sự tự tin nhưng để làm nên kì tích trước Djokovic là nhiệm vụ bất khả thi, thậm chí dù chỉ là thắng một set đấu.
Trước một Djokovic vượt trội về đẳng cấp, song Londero cho thấy anh hoàn toàn có thể chơi ngang ngửa với tay vợt Serbia. Những game đầu set 1 diễn ra cân bằng, thậm chí Londero còn là người giành break trước. Nhưng ngay sau đó Djokovic thắng liền 2 game, trong đó có 1 lần đoạt break để dẫn 4-3, tiến đến thắng set 1 với tỉ số 6-4 sau khi giành một break nữa ở game 10.
Tuy nhiên set 2 mới là điểm nhấn của trận đấu này. Londero gây bất ngờ với lối chơi hưng phấn, thắng liền 3 game đầu để dẫn 3-0, nhưng đó cũng là lúc bản lĩnh của Djokovic lên tiếng. Tay vợt Serbia thắng một mạch 5 game sau đó, trong đó có 3 điểm break, để dẫn lại 5-3.
Londero không chịu bỏ cuộc và nỗ lực kéo trận đấu đến loạt tie-break. Tại đây, Djokovic một lần nữa cho thấy tâm lý của anh vững đến mức nào, với 3 lần giành mini-break để thắng 7-3, qua đó nhọc nhằn vượt qua Londero ở set 2 với tỉ số 7-6.
Dường như tất cả sức lực của Londero đổ dồn vào màn giằng co với Djokovic ở set 2, nên sang set 3, tay vợt Argentina xuống sức thấy rõ. Anh mất tới 4 điểm break vào tay Djokovic, liên tục mắc sai lầm đánh rúc lưới hoặc ra ngoài, qua đó nhận kết thúc chóng vánh thua 6-1, khép lại trận đấu với kết quả thua 3-0 chung cuộc. Thống kê cho thấy ở trận này đã có tổng cộng 14 điểm break được ghi, trong đó 9 điểm thuộc về Djokovic.
Ở vòng sau, Djokovic sẽ gặp người thắng của cặp Dusan Lajovic - Denis Kudla.
