Tại vòng 4, “Tàu tốc hành” chạm trán với tay vợt “khổng lồ” John Isner của nước chủ nhà. Đây được coi là thử thách không hề dễ dàng với Federer trong việc ghi tên mình vào tứ kết. Về phần mình, John Isner đang có sự chuẩn bị tốt nhất , tay vợt có chiều cao 2m08 từng có trận đấu hay nhất trong sự nghiệp khi loại chính Federer tại Davis Cup 2012 (thắng 4-6, 6-3, 7-6(7-4), 6-2).
Đấu với Federer, Isner hiểu rằng anh cần phải bảo toàn game giao bóng của mình để kéo set đấu vào loạt tie-break và hi vọng làm nên chuyện. Trong set 1 và set 2, Isner đã đi đúng hướng khi không mất break nào đồng thời đều buộc Federer phải đánh tie-break. Tuy nhiên thật không may cho tay vợt người Mỹ, đối thủ của anh lại là "ông Vua tie-break".
Nếu set 1, Federer thậm chí không cho Isner ghi điểm số nào thì set 2, bản lĩnh của "Tàu tốc hành" người Thụy Sỹ tiếp tục được thể hiện dù anh mất mini break.
Bước vào set 3, Isner vẫn chơi thận trọng. Nhưng ở game 12, khi đối mặt với 3 break-point, tay vợt hạng 13 thế giới đã không thể thoát hiểm.
Thắng Isner sau 3 set, Federer tiến vào tứ kết gặp Richard Gasquet.
