Năm 2016 tưởng như sẽ là một năm Rafael Nadal hồi sinh trở lại sau năm 2015 sa sút phong độ, tuy nhiên mùa giải của anh đã “đổ đèo” sau khi chấn thương xuất hiện. Mặc dù đã đoạt HCV Olympic nội dung đôi nam cho đội tuyển TBN, nhưng Nadal đã bộc lộ dấu hiệu xuống sức và bị loại sớm ở Cincinnati Masters ở vòng 2 trước Borna Coric.
Chấn thương cổ tay được xem là một lý do khiến phong độ của Nadal chững lại sau khởi đầu năm khá tốt. Bên cạnh đó sự chuẩn bị của anh cho Cincinati cũng không mấy lý tưởng, bởi chỉ trong vòng 7 ngày trước giải Nadal đã dành khoảng 23 tiếng đồng hồ trên sân, khiến chiến thắng thuyết phục ở vòng 1 trước Pablo Cuevas chỉ là một “bình minh giả”. Đối thủ của Nadal là một Denis Istomin chưa từng vượt qua vòng 2 ở bất cứ giải Grand Slam nào trong sự nghiệp 8 năm và quyết tâm của “bò tót” được thể hiện rõ ràng ở ngay set 1, Nadal thi đấu hoàn toàn áp đảo để giành chiến thắng cách biệt 6-1 chỉ trong có 33 phút. Những cố gắng trong set 2 giúp Istomin giành được 4 game thắng, nhưng cuối cùng vẫn phải gác vợt 4-6. Sang set 3, sự hưng phấn của Nadal khiến Istomin chỉ biết chống đỡ. Thắng tiếp 6-2, Nadal khép lại trận đấu khá chóng vánh chỉ sau có 2h 6 phút thi đấu. Đối thủ ở vòng 2 của Nadal là người thắng ở trận đấu giữa Jiri Vesely và Saketh Myneni.