Việc bị loại sớm Cincinnati Masters 2016, không làm lu mờ sự tỏa sáng của Nadal ở Olympic với thành tích giành HCV đôi nam và vào tới trận tranh HCĐ đơn, Rafa cho thấy mình đủ sức chinh phục US Open qua trận ra quân tuyệt vời ở vòng 1 trước Istomin.
Đối thủ của tay vợt số 5 thế giới ở vòng 2 US Open là Seppi, bại tướng của Nadal trong 5 lần đối đầu gần nhất. Chiến thắng duy nhất tay vợt người Italia giành được trước Nadal cách đây đã 8 năm (Roterdam 2008), khi đó anh mới 24 tuổi. Tái ngộ Andreas Seppi - đối thủ từng thua mình đến 7 trong 8 lần gặp gỡ trước đây, Rafael Nadal đã nhập cuộc đầy tự tin. Hạt giống số 4 người Tây Ban Nha chơi lấn lướt trong set 1 và có đến 3 break để thắng trắng đối thủ người Ý 6-0 trong set này. Sang set 2, Seppi đã chơi nỗ lực hơn. "Lão tướng" 32 tuổi người Ý bất ngờ có break trước ở set này nhưng lợi thế đó không duy trì được lâu khi anh để Nadal nhanh chóng đòi break. Thế trận rượt đuổi hấp dẫn tiếp tục diễn ra khi cựu vương người Tây Ban Nha lại bẻ thêm một game giao bóng nữa của đối thủ để tiến sát đến thắng lợi set này, nhưng Seppi kiên cường đòi break trước khi cân bằng tỉ số 5-5. Bước ngoặt xảy ra đúng game cuối cùng của set 2 khi Nadal giành break thứ 3 nhờ một cú đánh hỏng của đối thủ để thắng kịch tính set này với tỉ số 7-5. Trong khi Nadal càng chơi càng hay thì Seppi thi đấu với sự sa sút về thể lực và tâm lý bất ổn ngày càng lộ rõ. Sang set 3, tay vợt người Ý mất đến 2 break ở các game thứ 2 và game thứ 6 khiến anh thua nhanh 1-6. Chung cuộc, sau 2 giờ 18 phút, Rafael Nadal dễ dàng vượt qua Andreas Seppi với tỉ số 3-0 (6-0, 7-5, 6-1) để giành vé vào vòng 3 đơn nam US Open năm nay, nơi anh sẽ chạm trán tay vợt người Nga Andrey Kuznetsov.
