Giống như Federer, Djokovic cũng mở màn giải đấu thuận lợi với chiến thắng Sam Querrey 7-5, 6-1. Ở vòng ba, tay vợt số 1 thế giới gặp Pablo Carreno Busta. Sở trường của Busta là sân đất nện nhưng anh cũng thích nghi thay đổi mặt sân rất tốt. Tay vợt 28 tuổi người Tây Ban Nha được dự đoán sẽ gây những khó khăn nhất định cho Djokovic, dù Nole duy trì phong độ rất ổn, từng vào chung kết ở ba trong bốn giải gần nhất.
Bước vào set 1, hai tay vợt giằng co từng game một cho tới game 6, khi Djokovic giành break trước đối thủ rồi thắng tiếp game giao bóng sau đó, tạo lợi thế lớn để đi đến chiến thắng 6-3 ở set 1.
Carreno-Busta thể hiện được khả năng, nhưng vấn đề là tay vợt Tây Ban Nha có 3 game thua trắng quá chóng vánh, khiến anh bị mất tinh thần nhanh chóng, trong khi chỉ có 1 lần thắng game trắng trước đối thủ. Bên cạnh đó, trận này Djokovic giao bóng rất hiệu quả, anh có 8 quả ace chia đều cho mỗi set.
Sang set 2, diễn biến trở nên kịch tính hơn ngay từ đầu. Carreno-Busta dẫn điểm sau game 1, Djokovic 2 lần cứu break thành công ở game 2 để đi đến chiến thắng, rồi giành break ở game 3 sau những màn giằng co căng thẳng ở deuce. Carreno-Busta rất nỗ lực ở những game còn lại nhưng cuối cùng đành chịu thua chung cuộc 6-4.
Tại tứ kết Cincinnati 2019, Djokovic sẽ đối đầu với tay vợt Pháp Lucas Pouille.
