Rafael Nadal gặp chướng ngại vật thực sự đầu tiên tại Australian Open 2021 khi đối đầu với hạt giống số 16, Fabio Fognini ở vòng 4. Mặc dù vậy, tay vợt người Tây Ban Nha vẫn sớm thể hiện được đẳng cấp khi giành break của đối thủ ngay ở game đấu thứ hai trong set 1.Fognini thi đấu khá cố gắng và đòi lại được break ở game thứ 5 nhưng game đấu liền sau, tay vợt người Ý lại để mất break vào tay Nadal. Lợi thế quá lớn và "Bò tót" không bỏ lỡ cơ hội để giành chiến thắng 6-3 trong set 1.
Kịch bản trong set 2 hấp dẫn hơn nhiều khi Fognini bất ngờ giành break và vươn lên dẫn trước 4-2. Tuy nhiên, Nadal ngay lập tức đáp trả bằng 4 game thắng liên tiếp trong đó có 2 điểm break để kết thúc set đấu với tỉ số 6-4.
Sang đến set 3, Fognini xuống cả thể lực và tinh thần. Tay vợt người Ý để mất 2 điểm break trong khi Nadal quá ấn tượng trong những pha giao bóng và set đấu nhanh trong kết thúc với tỉ số 6-2. Chung cuộc, Nadal giành chiến thắng 3-0 trước Fognini, qua đó dễ dàng giành quyền đi tiếp.
